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    我国学者在病原菌与宿主相互作用机制方面取得新进展

    日期 2020-01-08   来源:医学科学部   作者:翟爱霞 李恩中  【 】   【打印】   【关闭

      在国家自然科学基金项目(批准号:81530068, 81501717)等资助下,浙江大学生命科学研究院朱永群教授及其团队发现特异地切割线性泛素链的全新去泛素化酶,并揭示其在病原菌与宿主相互作用中的重要功能及机制。研究成果以“A Bacterial Effector Deubiquitinase Specifically Hydrolyses Linear Ubiquitin Chains to Inhibit Host Inflammatory Signalling”为题,于2019年5月20日在线发表在Nature Microbiology(《自然 · 微生物学》)期刊上。全文链接:http://doi.org/10.1038/s41564-019-0454-1。

      泛素化是真核生物所特有的一种蛋白翻译后修饰,参与了真核生物众多的信号通路的调节。泛素可形成7种异肽键连接的泛素链和1种独特的线性泛素链。线性泛素链拥有独特的构象,调节很多重要的生理过程,参与宿主抗菌免疫防御。不同于异肽键泛素链在真核细胞内存在数量庞大的去泛素化酶,线性泛素链只有一个名为OTULIN的去泛素化酶。虽然OTULIN能够水解线性泛素链,但是其是否真正地在细胞内广泛发挥线性泛素链去泛素化酶活性,还是只是作为调节LUBAC复合物活性的专用分子,还存在着巨大争议。病原菌在与宿主长期相互斗争的过程中,已经进化出效应蛋白分子具有去泛素酶活性,干扰宿主泛素化信号通路,然而这些被报道的去泛素化酶效应蛋白全部都是切割异肽键连接的泛素链。在病原菌领域里长期以来存在着一个科学疑问:是否存在特异地切割线性泛素链的去泛素化酶效应蛋白分子。

      朱永群实验室首先设计了一个新型的针对病原菌的去泛素化酶活性筛选体系,对43种不同病原菌进行了广泛的筛选,成功地发现嗜肺军团菌具有切割线性泛素链的活性,随后从其300多个效应蛋白当中,鉴定出效应蛋白RavD具有特异地切割线性泛素链的去泛素化酶活性,通过解析了RavD与线性泛素链的复合物结构,发现RavD具有独特的Cys-His-Ser催化三联体基序,其三维结构不同于先前发现的所有去泛素化酶,是一个全新的去泛素化酶。在感染过程中,RavD持续性地切割宿主巨噬细胞内嗜肺军团菌所建立的膜泡上的线性泛素链,抑制宿主NF-κB免疫反应,并发现RavD切割线性泛素链是军团菌属细菌在宿主细胞内生存的一个普遍机制。

      这项研究首次发现一种特异地切割线性泛素链的全新去泛素化酶,解决了病原菌领域的一个长期科学问题,发现了病原菌抑制宿主NF-κB信号通路和干扰泛素化信号通路的一个新机制,以及揭示了军团菌属病原菌一个普适性的胞内生存机制。

    图. (a) RavD水解线性泛素链的酶学活性示意图; (b) RavD在嗜肺军团菌感染过程中的作用机制模式图




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